队列研究：降糖药物与心衰、心血管疾病和全因死亡的关系
心血管疾病和心衰是2型糖尿病患者发病和死亡的主要原因。一旦糖尿病患者出现心衰，死亡率便会增加10倍且5年生存率只有12.5%，预后比转移性乳腺癌还要差。
在临床试验和药物上市后的监测中都发现几种降糖药可增加心衰的风险。因此，有必要增加糖尿病患者试验人群的样本量，延长观察时间，以量化这些药物的临床风险。
本文以来自于QResearch数据库的英国初级诊疗为基础，进行了一项大规模长时间（8年）的队列研究，目的是评估2型糖尿病患者发生心血管疾病、心衰和全因死亡的风险与不同的降糖药物，尤其是包括格列汀和噻唑烷二酮类（格列酮）等新药的相关性。
从2007年至2015年共有469688名25岁至84岁的2型糖尿病患者参与了本研究，其中，21308名（4.5%）和32533名（6.9%）接受了格列酮类和格列汀类的患者完成了随访。与未使用这些药物的患者相比，格列汀可使全因死亡、心衰和心血管疾病的罹患风险分别下降18%、14%以及无明显改变；格列酮的相应比例分别为下降23%、26%和25%。二甲双胍可使心衰、心血管疾病和全因死亡的风险分别下降30%、24%和41%；磺脲类可使全因死亡风险下降10%；而胰岛素可使心衰、心血管疾病和全因死亡的风险分别上升32%、23%和47%（表 1）。
格列酮对全因死亡率的影响与年龄和糖化血红蛋白水平关系密切，表现为随着年龄的增长和糖化血红蛋白水平的升高，格列酮对全因死亡风险的影响减弱；对心血管疾病患病率的影响也与糖化血红蛋白水平有类似的相关性。格列汀对全因死亡和心血管疾病的影响与年龄和糖化血红蛋白的关系与格列酮类似。单独使用格列汀对心衰、心血管疾病和全因死亡风险的影响都不明显；与二甲双胍联合应用可分别使心衰、心血管疾病和全因死亡的风险下降38%、33% 和48%；与二甲双胍和磺脲类联合使用可使三者的风险分别下降40%、30% 和51%。单独使用格列酮可使心衰的风险下降50%；与二甲双胍联合应用可分别使心衰、心血管疾病和全因死亡的风险下降50%、54% 和45%；与磺脲类联合使用可分别使心衰和心血管疾病的风险下降35%和25%；与二甲双胍和磺脲类联合使用可使心衰、心血管疾病和全因死亡的风险分别下降46%、41% 和56% （表2）。
由于格列汀和格列酮通常是作为二线降糖药与二甲双胍等合用，所以将其与二甲双胍的单独使用做了对比，发现不论是格列酮的二联疗法（二甲双胍+格列酮）还是三联疗法（二甲双胍+磺脲类+格列酮）都可使本研究关注的三个临床结果（心衰、心血管疾病和全因死亡）的风险明显降低；格列汀的二联疗法（二甲双胍+格列汀）也可降低心血管疾病和全因死亡的风险，三联疗法（二甲双胍+磺脲类+格列汀）则可使全因死亡风险降低24%（表3）。
本研究关于格列汀的结果与Eurich等人的观察性研究不同，因为我们发现与未使用降糖药的患者相比，格列汀的使用可使2型糖尿病患者的全因死亡率降低，同时与单独使用二甲双胍相比，加上格列汀的二联和三联疗法也可使患者的全因死亡率明显降低。本研究的样本量是Eurich等人研究的4倍多；格列汀的用药时间本研究为5.7年，Eurich等人的研究是2.5年；患者平均年龄在这两项研究中分别为63岁和52岁。本研究发现的全因死亡率降低的结果较为新颖需要进一步的研究，尤其是在并没有观察到心血管疾病风险有所降低的情况下。但最近Park等人的一项研究观察到了与本研究一致的全因死亡率降低的结果并猜测这可能与低血糖的发生降低有关，本研究组的另一项研究确实发现了格列汀使用者与未使用者相比，低血糖的发生率降低。
本研究发现的格列汀使心衰风险降低15%的结果在之前的一些临床试验中并未观察到，可能与试验设计上的干扰因素或试验的持续时间不同有关。但与最近的一项多中心病例对照试验结果一致，该试验发现与其他降糖药相比，格列汀可使患者因心衰而住院的机率下降14-18%。
不同格列汀的使用可能造成了本研究的一些结果与之前的临床试验不同：本研究80%的患者使用的是西格列汀，而之前的一些试验用的是沙格列汀。目前利格列汀、沙格列汀和维达列汀的使用很少导致相关研究缺乏，并且不同的格列汀之间可能有差异并对糖化血红蛋白产生不同的影响，这也是本研究的局限性之一。
本研究所用的格列酮主要是吡格列酮，发现其可明显降低心血管疾病和全因死亡发生率。有研究发现吡格列酮可增加心衰发生率，其中PROactive研究可能因为水肿的增加促成了该诊断的偏颇。本研究在设计、规模、设置、进行研究的时间以及患者的选择上都与之不同。例如，PROactive研究选择性地招募有大血管疾病风险的患者入组，而本研究则包含了更具代表性的初级诊疗人群。三分之二的PROactive研究的患者有心肌梗死或卒中的表现而本研究的这一比例为14%。还有一种可能性，随着罗格列酮的停用，本研究中有早期心衰的症状或体征（比如，呼吸困难或水肿）的患者可能并没有服用吡格列酮而是转用了其他降糖药物。
本研究的优点和局限性：一、普遍适用性：本研究是一项历时八年的涵盖多民族的大规模研究，虽然在设计上有其固有的局限性，但与Meta分析中的临床试验相比依然具有明显的优势。二、临床结果：临床结果的分析是以三个电子数据库中记录的临床诊断为基础进行的，尽量避免低估相关风险。心血管疾病和心衰是基于治疗医生的诊断，虽然可能有假阳性但并不会影响死亡率的评价。三、降糖药物的使用：本研究拥有整个随访期间降糖药物使用及患者在每个治疗周期开始时的详细信息，对不同类型的单一疗法、二联疗法和三联疗法进行了分析，能够真实地反映现实中的处方模式。本研究分析的是处方药物而不是患者真实服用的药物，考虑到患者不一定按照处方服用，从而可能导致低估降糖药物与临床结果的关系。与之前的研究不同，我们的对照是未服用降糖药物的患者，这很重要，因为40% 的2型糖尿病患者在整个随访期间并未服用降糖药物。局限性在于并未对每种药物的亚型和不同的剂量水平进行分析。
作者：J. Hippisley-Cox 等
编译者：北京大学医学部 董杰
原文刊载于BMJ 17 June, 2016 Volume 354: i3477
重金征稿：稿费150元-1000元/篇（）
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