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“限抗令”的“狼”来了,抗生素还有机会吗?

2023-05-10 14:56:27

2011年4月,《抗菌药物临床应用管理办法(征求意见稿)》首次公布,我国抗生素的样本医院市场结束了持续多年的高速增长,首次出现下滑,市场萎缩率近10%。但2011年“狼”并没有来,该办法在2012年8月31日才正式实施,2013市场进一步小幅萎缩3%,令人费解的是2013年开始,抗生素市场开始恢复增长,2015年的销售总额超过了历史最高水平,达185亿元,三年的复合增长率为3.8%。不论是样本医院市场还是整个药品终端市场,抗生素都是我国的第一大门类,2015年抗生素终端市场高达1861亿人民币[1],占整个药品终端市场的13.51%。不仅如此,2015年抗生素终端市场增速为8.6%,高于行业的7.6%[2]水平。


[1],1861亿元!2015年全国抗生素市场数据分析,新康界

[2]中国医药商业协会(中国证券报),2015年医药工业增长7.6%

 

抗细菌药市场二次增长趋势明显


过去的十年里,样本医院抗菌药销售总额从85亿人民币增加到185亿人民币,市场格局也发生了一定地变化,因碳青霉烯类抗生素使用率的高速增长,拉动“特殊使用”类抗生素整体从2006年的8.62%增长至17.23%;喹诺酮类使用率有所下降,从2006年的15.09%降至的9.36%;尽管市场占有率小幅下降,头孢类仍是市场占有率最高的抗生素。



头孢类用药趋于平稳[1]     


头孢类抗菌数一直是我国使用率最高的一类抗生素,2010年市场达历史极值,随着2011年“限抗令”的提出略有下降,近五年来一直维持在一个平衡状态。根据中国药学会科技发展中心公布的2015年样本医院采购数据,采购量前十的全身性抗感染药中有三个产品属于头孢类(详见附表一),而且这些产品中,仅头孢硫脒出现了下滑。2015年,头孢菌素类抗生素放大后的市场可高达800亿元人民币。



青霉素类用药涨中有跌


青霉素类是第二大门类的抗生素,2015年青霉素类产品的样本医院销售总格约20亿人民币,但相比头孢类,青霉素类口服产品众多,在基层医院、县级医院和药店终端的销量更大,整个终端市场可达300亿人民币,其中哌拉西林舒巴坦、阿莫西林克拉维酸和哌拉西林他唑巴坦三个产品销售总额就达150亿人民币[2]



喹诺酮类用药“第二春”明显


在过去的十年里,喹诺酮类抗生素的市场并没有显著性增长,很多产品已经淘汰或者濒临淘汰,目前临床上使用较多的产品是左氧氟沙星和莫西沙星。莫西沙星是近年来我国增长最快的抗生素之一,十年复合增长率高达17.59%;左氧氟沙星从诞生至今已有二十余年,但左氧氟沙星一直是国内最受青睐的抗生素之一,左氧氟沙星有着700余个批文,40余个原料生产厂家,多种剂型同时在临床上使用,样本医院市场规模从2006年的4.9亿增至8.9亿,其中滴眼液将会是最有潜力的剂型。


“特殊使用”类抗生素增长强劲

  

“特殊使用”类是抗菌药分级管理制度中的最高一级,这类产品需要主任级医师才能开具,治疗对象是严重感染的患者。对于这一类产品在基层医院使用的概率极低,真实的市场数据与样本医院数据比较接近。“特殊使用”类是抗菌药是十年里唯一保持高速增长的一类抗生素,十年的复合增长率高达15.88%,2015年全身用抗感染药品采购额排名前10名的药品中就有两个产品属于这一类,而且两个产品都保持着高速增长。



抗菌药市场潜在的机遇


我国是世界上抗生素滥用最严重的国家,全球人均抗生素使用量是13g每年,而我国是138g每年,,全国医院抗菌药物年使用率高达74%,而世发达国家仅为22%~25%。面对严峻的抗生素滥用情况,国家的“限抗令”必定会坚定不移地执行。部分省市已下达命令要求除儿科以外门诊全面禁止输液,号称史上最严的“限抗令”已经来临,抗生素的整体市场必定会受到极大的影响。然而严格的“限抗令”下并非没有商机,“特殊使用”类就是最好的投资对象。其一,“特殊使用”类抗生素的使用对象是重症患者,是救命药,受“限抗令”的影响较小;其二,“特殊使用”类抗生素往往走“高端”路线,不需要“以价换量”;其三,这一类产品外企占有大部分市场,有本土企业挑战的空间;其四,这一类产品短期内不会被淘汰,尽管FDA拿出了各种鼓励性措施,但仍激不起国际制药巨头们对抗生素的研发热情。



[1]本文头霉素类归入头孢类

[2]新康界,2013年医院用药抗生素品类排行榜


抗全身性真菌药尚有一座金矿等待挖掘


系统性真菌感染现称系统性真菌病, 是一类由真菌引起的并侵犯深部脏器和(或)血液的严重感染,在院内感染中占7.5%[i],系统性真菌感染一般症状重、死亡率高达50%-90%[ii],尽管近年来系统性真菌感染的治疗取得了很大的进展,但仍是恶性血液病或恶性肿瘤患者的重要死亡原因之一。2015年,全球主要的几个抗系统性真菌感染药物销售总额已近40亿美元,中国的市场约为32亿人民币,然而随着米卡芬净、卡泊芬净和泊沙康唑的专利到期,系统性抗真菌药的开发处于青黄不接的状态,非专利药的黄金时代正一步步地来临。



[i]孙铁英,解读国内外真菌感染治疗指南要点,北京医院

[ii]温心华,侵袭性真菌感染的诊疗策略,复旦大学


全球市场状态平稳


目前临床使用较多的抗系统性真菌感染药主要是两性霉素B、三唑类抗真菌药、棘白菌素类抗真菌药和氟胞嘧啶。由于部分产品专利到期,仿制药众多,市场数据从36亿美元到60亿不等,Evaluatepharma报告的数据是36亿美元(2014),IMS Health报告的数据为53亿美元(2015),也有文献报道为60亿美元。从几个主要的抗系统性真菌感染药物市场数据来看,近十年来全球抗系统性真菌感染药物市场并无显著性增长,抗系统性真菌感染药物亟需注入新鲜的血液。然而抗系统性真菌感染药物研发进展缓慢,近十年来只有艾沙康唑获准上市,不但如此,在临床研究阶段的药物也是屈指可数,仅SPK843进入了三期临床(详见附表一),5年后,抗系统性真菌药物将全面进入非专利模式,仿制药和制剂改良新药的绝佳时机已经悄悄来临。




Vfend以7.6亿美元的销售额占有14%的市场份额,Cancidas以6.8亿美元的销售额排名第二,AmBisome以4.9亿的销售总额排名第三,Noxafil以4.0亿的销售额排名第四。这些药物中仅Noxafil在高速增长,近年来默沙东又新上市了片剂和注射剂,尽管化合物专利已经到期,Noxafil的增长模式不会在2018年之前停止。


中国市场强势爆发 


与全球市场不同的是我国抗系统性真菌感染药物高速增长,5年的复合增长率为9.56%,尽管增长率逐年下降,但2015年的增长率仍高达10.27%,远超过行业的平均水平,如按5%的符合增长率进行估算,我国抗系统性真菌感染药物在2020年的销售总额将达40亿元人民币。



除阿尼芬净和艾沙康唑未在中国上市外,伏立康唑是最畅销的产品,我国近年来抗系统性真菌感染药市场的爆发,主要就是得益于伏立康唑和卡泊芬净的拉动,2015年伏立康唑占我国的抗系统性真菌感染药市场的54%,5年的复合增长率高达16.53%,其次是卡泊芬净,其5年复合增长率同样高达14.38%,2015年的销售额超过5亿元,米卡芬净虽然基数较小,但增速极快,5年复合增长率高达18.99%。从剂型上来看,棘白菌素类抗真菌药是多肽,仅有注射剂;三唑类抗真菌药有口服也有注射,近年来口服制剂有上升的趋势,2015年口服三唑类占有率已经超过40%;两性霉素B和氟胞嘧啶对我国的抗系统性真菌感染药市场不构成显著性影响。




抗全身真菌药研发缓慢


全球抗系统性真菌感染的药物研究缓慢,市场即将进入青黄不接的状态,卡泊芬净、米卡芬净和泊沙康唑的化合物专利已经到期,阿尼芬净和艾沙康唑的化合物专利也将在2020年到期(Orangebook),仿制的绝佳时机已经到来。不但如此,这些上市的抗系统性真菌感染药物获批适应症和指南中推荐使用的感染类型有所不同(详见附表二),短期类不会完全被取代。两性霉素B已经上市六十多年了,仍是教材中的首选药,伊曲康唑的也接近有30年的历史,但2010年FDA仍然批准了伊曲康唑固体分散体——ONMEL,不仅如此,伊曲康唑一直是制剂创新的热门,国外已有公司开始使用Nanocrsrytal技术对伊曲康唑进行改良。



一方面我国的抗系统性真菌感染药物高速增长,另一方面全球抗系统性感染药物的研发进展缓慢,大部分产品已经专利到期或即将到期,对于以仿制药为主的中国医药行业来讲,是绝佳的时机。然而,有机会必定就有挑战,抗系统性真菌感染的药物技术壁垒很高,除伏立康唑和两性霉素B外,抗系统性真菌药物的本土化率都不高(详见附表三)。棘白菌素类抗真菌药一般要经过发酵后化学修饰,原料药的开发技术难度较大,目前尚无国内厂家获批;三唑类抗真菌药因为溶解度低,对制剂工作者来讲是极大的挑战;两性霉素B就更不用说了,尽管国内有脂质体获批,但每年几千万人民币的销售额与国际市场的每年5亿美金大不相称,具体原因有待深入研究。


限抗令的“狼”可能真的来了,布局要谨慎


2016年发生了史上最严的限抗令,限抗令的“狼”可能真的来了。截止发文为止,样本医院2016年全年的数据尚未发布,无法同等比较限抗令对抗生素市场带来的影响,但随着限抗令的广泛执行,必定对抗生素市场带来致命的打击。尽管如此,抗生素市场仍具有较多的机会有待发掘。总之,机遇往往与挑战并存,如何在众多的挑战中找到机遇,在众多机遇中避开挑战,往往就是所谓的成功之道。


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