神经科临床病例讨论:四肢麻木-无力-M蛋白血症

2021-08-20 08:14:21




病历摘要

患者女,68岁,因“四肢麻木4年、加重伴双下肢无力3个月”于2014年3月30日收入北京协和医院。患者自2010年无诱因出现四肢麻木,伴乏力、踩棉花感,不影响活动,无肌痛、肌肉萎缩。营养神经药物及针灸治疗效果欠佳。2011年5月外院行腰椎穿刺,脑脊液副肿瘤性神经综合征抗体(抗Hu. Yo. Ri抗体)、寡克隆区带(OB)均阴性(-),髓鞘碱性蛋白(MBP)升高(12.42μg/L),IgG合成率升高(85.5mg/24h)。肌电图提示上、下肢周围神经源性损害:右侧胫前肌、小指展肌记录运动诱发电位(MEP)各波潜伏期延长、中枢传导时间正常;双侧胫神经感觉传导速度未测出,运动潜伏期延长,传导速度减慢,波幅减低;右侧正中神经、尺神经感觉传导速度未测出,运动潜伏期延长,传导速度减慢;双侧胫神经H反射,F波测定未测出。头CT未见异常;腰椎MRI:L2-3、L4-5、S1椎间盘突出。诊断为“慢性炎性脱髓鞘性周围神经病”,予静脉注射人免疫球蛋白(IVIG)治疗:IVIG 25g/d×5d×1次/月×2个月→IVIG 10g/d×3d×1次/月×6个月→IVIG 25g/dx5d×1次/3月×2年;并于2012年8月加用泼尼松50mg/d,逐渐于2013年初减停。2013年8-9月查血常规正常;红细胞沉降率(ESR)46mm/1h;脑脊液检查:脑脊液蛋白(CSF-Pro)755mg/L,其余生化及常规正常。近3个月四肢麻木仍缓慢加重,范围扩大,伴双下肢无力,下蹲后不能站起。起病以来一般情况良好。既往史、个人史、月经婚育史均无特殊。家族史:父亲死于肺心病,母亲死于胃癌。体格检查:生命体征平稳,拄拐步入病室,全身浅表淋巴结未触及肿大,心肺无特殊发现,胸肋骨无压痛,肝脾无肿大,双上肢肌力V级,双下肢肌力Ⅳ级,肌肉无压痛,双上肢肘以下、双下肢膝以下触觉减退,四肢腱反射消失,病理反射未引出,脑膜刺激征(-)。


患者入院后完善各项检查,血、尿、粪常规均正常;血生化:血钾4.2mmol/L,白蛋白42g/L,肌酐48μmol/L;β2微球蛋白1.9mg/L;免疫球蛋白IgM10.34g/L;血清蛋白电泳:M蛋白5.0%;血清免疫固定电泳:IgMκ阳性(+);尿免疫固定电泳:IgMκ(+);抗核抗体谱(-);巨细胞病毒(CMV)DNA、EB病毒DNA均(-);甲状腺功能正常。胸腹盆CT平扫:双下肺小结节;左肾低密度,囊肿可能;左肾上腺内侧支稍增粗;胸腰椎骨质增生;盆腔多发钙化灶;双侧腹股沟多发小淋巴结。肌电图:上、下肢周围神经源性损害;血抗髓磷脂相关糖蛋白(MAG)抗体78995BTU(正常值为<1000BTU),抗神经节苷酯(GM1)抗体(-)。考虑单克隆IgM血症合并周围神经病,进一步行骨髓穿刺,骨髓涂片:可见淋浆细胞1%,考虑巨球蛋白血症。骨髓活检:局灶可见灶性淋巴样细胞,结合免疫组织化学染色考虑淋巴浆细胞淋巴瘤;免疫组化CD3(散在+),CD138(个别细胞+),CD20(灶+),CD23(-),CD5(散在+),髓过氧化物酶(MPO)(+)。行腰椎穿刺,脑脊液清亮透明,压力125mmH2O(1mmH2O=0.0098kPa),脑脊液细胞总数0×10^6/L;CSF-Pro1.04g/L。综上诊断为Waldenström巨球蛋白血症(WM),周围神经病变。予RCD方案[利妥昔单抗600mg化疗第1天(d1)、d8、d15、d22,环磷酰胺0.4g d1、8、15,地塞米松40mg d1、8、15、22]化疗1个疗程,复查IgM、抗MAG抗体均逐渐下降,至2014年7月,IgM降至4.69g/L,抗MAG抗体降至429BTU,患者肢体麻木、运动障碍均有所好转。


分析与讨论

本例患者以肢体麻木起病,缓慢进展,逐渐出现肢体运动障碍,体格检查可见四肢远端感觉障碍、肌力下降、腱反射消失,结合肌电图表现,神经系统定位诊断明确,为周围神经病。周围神经病最常见的病因为糖尿病、危重症(如脓毒症)及肿瘤;相对不常见的病因包括尿毒症、慢性肝病、维生素缺乏、、淋巴瘤、单克隆球蛋白血症、POEMS综合征等;另有卟啉病、低血糖、原发性胆汁性肝硬化、淀粉样变性、甲状腺功能低减、慢性阻塞性肺病、肢端肥大症、红细胞增多症、冷球蛋白血症等罕见病因。本例患者病史较长,临床表现上无感染、外伤、中毒、慢性疾病等表现,曾按炎性脱髓鞘病变予激素及IVIG治疗,一度有效,停药后继续进展。本次经过更为全面的检查,未发现感染、肿瘤及代谢病、自身免疫病等系统性疾病证据,但筛查发现单克隆免疫球蛋白IgMκ血症,经骨髓检查进一步诊断为WM。


WM为一种B细胞淋巴瘤,以骨髓中出现淋浆细胞、外周血单克隆IgM血症为主要特点,年发病率约为百万分之三,在B细胞淋巴瘤中仅占1%-2%WM患者可无明显临床症状,也可出现肿瘤侵犯血液系统引起的贫血、淋巴结肿大、肝脾肿大,IgM血症相关的高黏滞、I型冷球蛋白血症以及IgM特殊抗体效应造成的周围神经病、冷凝集素综合征、II型冷球蛋白血症等表现存在神经系统病变的患者约占WM患者总数的22%,可表现为颅神经麻痹、单发或多发单神经病、脑白质病变等,但以症状性的、缓慢进展的周围神经病最为常见WM的神经病变可为轴索变性或脱髓鞘改变,其中以脱髓鞘病变更为常见。神经脱髓鞘的机制主要为抗MAG抗体、抗GM1抗体或慢性炎症的存在;其中MAG为神经髓鞘的成分之一,在WM患者体内可被异常的单克隆IgM结合,引起神经系统损害,WM神经脱髓鞘病变中约2/3与抗MAG抗体有关。轴索变性的机制包括淀粉样变性、冷球蛋白血症、肿瘤直接浸润、血管炎等。本例患者肌电图表现以神经传导速度减慢为突出特点,运动、感觉神经均有受累,符合周围神经脱髓鞘特点,同时抗MAG抗体滴度明显升高,应考虑为抗MAG抗体引起的周围神经脱髓鞘病变。


治疗选择方面,WM为缓慢进展、不可治愈的疾病,主要治疗目标是缓解症状、减少器官损害、改善生活质量、延长生命,因此应根据病情轻重采取分层治疗。无症状WM患者无需进行药物治疗,仅定期随诊观察,如病情持续稳定,随诊间隔建议为第1年每2-3个月,其后每3-6个月1次。患者出现WM相关临床表现,是药物治疗的指征,这些表现包括高黏滞血症、神经病变、症状性淋巴结或器官肿大、淀粉样变性、冷球蛋白血症、冷凝集素病或血细胞减少。药物选用方面,WM患者淋浆细胞表达CD20,故利妥昔单抗为WM药物治疗的基础,可根据患者受累系统、是否适合自体干细胞移植、既往治疗等临床情况,综合考虑制定化疗方案。其中,对单克隆IgM血症合并神经病变患者,选用含利妥昔单抗的化疗方案,改善周围神经症状同时,临床可明确监测到血清抗神经抗体的减少。神经症状轻微、进展缓慢的患者,可仅采用利妥昔单抗单药治疗;而中重度神经病变者需联合环磷酰胺、地塞米松/泼尼松,以期快速清除体内异常IgM;其中部分迅速进展或初始IgM水平高(>60g/L)的患者,化疗前应先进行血浆置换。本例患者运动、感觉神经受累症状明显,影响日常生活,采用了利妥昔单抗、环磷酰胺及地塞米松联合化疗,1个疗程化疗后症状缓解明显,随访4个月时IgM已接近正常水平。


本例患者的诊断提示,周围神经病的病因中Waldenström巨球蛋白血症(IgM神经病变)并不常见,而WM患者中周围神经病变却是相对常见的症状,对以周围神经病变为首发症状的患者,筛查常见病因的同时,需考虑到Waldenström巨球蛋白血症的可能




中华医学杂志  2016年6月第96卷第24期

作者:中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内科(毛玥莹) 血液科(李剑 蔡昊 曹欣欣) 中国医学科学院 北京协和医学院临床医学专业(孟琦



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